干货收藏！结核分枝杆菌PE、PPE蛋白：结核病致病机理及药物研究重要靶点

结核病由结核分枝杆菌感染导致，是全世界首屈一指的传染病杀手，每天夺走4500多人的生命。

世卫组织遏制结核病战略：

愿景：

一个没有结核病的世界，结核病不再导致死亡、疾病和痛苦。

总目标：

遏制全球结核病流行。

指标：

到2035年使结核病死亡数比2015年降低95%。

到2035年使结核病发病率比2015年降低90%。

到2035年没有因结核病而面临灾难性费用的受结核病影响家庭。

结核病诊断、预防和治疗手段的发展，高度依赖致病分子机理、耐药和免疫调控机制等基础科学问题的阐述！

一、PE、PPE蛋白结构及分类

结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis H37Rv菌株基因组有4173个基因，其中PE、PPE蛋白家族有将近180个左右，是结核分枝杆菌特有的一类蛋白家族。PE、PPE蛋白家族在其N端富含脯氨酸、谷氨酸，根据氨基酸序列不同又可细分为PE、PE_PGRS、PPE、PPE-SVP、PPE-MPTR等。PE、PPE蛋白进化树分析将PE、PPE各分为sublineage I-V 5个亚型，不同菌株PE、PPE蛋白研究表明非致病结核菌（Nonpathogenic mycobacteria）含有的PE、PPE蛋白含量比致病类结核分枝杆菌少，并且PE_PGRS、PPE_MPTR只在结核分枝杆菌复合型菌中（M. tuberculosis complex）存在。

结核分枝杆菌PE、PPE蛋白家族结构特点及分类

结核分枝杆菌PE、PPE蛋白进化树分析蛋白表达调控

二、PE、PPE蛋白表达调控

PE、PPE蛋白可受SigB、SigD等不同蛋白调控，适应氧胁迫、饥饿等。具体调控因素及调控PE、PPE蛋白种类如下：

三、PE、PPE蛋白分泌及定位

PE、PPE蛋白可定位在结核分枝杆菌细胞质、细胞壁，大部分PE、PPE蛋白可通过ESX分泌系统分泌到胞外，目前预测PE/PPE蛋白的sublineage I、sublineage II、sublineage III、sublineage IV分泌分别需要ESX1、ESX3、ESX2、ESX5系统的参与，但是仍需通过研究进一步验证。感染细胞后的结核分枝杆菌分泌的PE、PPE蛋白能与宿主细胞蛋白结合并调控宿主细胞信号通路。

结核分枝杆菌PE、PPE蛋白分泌

结核分枝杆菌PE、PPE蛋白定位及功能预测

四、PE、PPE蛋白进化

具有同源区的PE_PGRS蛋白之间能通过同源重组发生突变，起始密码子的改变、单核苷酸多态性、读码框移码突变等都会导致遗传变异。临床证明插入原件（insertion elements）如IS6110能影响PE、PPE基因多态性，IS6110能插入到PE、PPE基因内部或两侧从而导致基因突变。PE、PPE亚型V（sublineage V）家族成员如PE_PGRS33、PE_PGRS16、PE_PGRS26、PPE_MPTR34等发生突变频率高，PE_PGRS62保守性则较强，表明PE、PPE蛋白家族成员基因突变能力不同。研究结果显示PE、PPE基因突变与细胞免疫选择无关，具体原因不明，而PE、PPE蛋白突变导致的结果大部分都还是未知。

五、PE、PPE蛋白功能

目前报道PE、PPE蛋白家族在免疫调控中发挥多种功能。PE25/PPE41是第一个被解析出晶体结构的PE、PPE蛋白家族成员，PE25、PPE41能形成二聚体并可能参与巨噬细胞信号转导过程；PE_PGRS33、PE_PGRS11、PE_PGRS17、PPE_MPTR34能通过结合或调控巨噬细胞TLR-2进而控制细胞凋亡及细胞因子的释放；PPE54能影响巨噬细胞吞噬泡的成熟及转运等等。PE、PPE蛋白如何定位到结核分枝杆菌细胞壁、结合巨噬细胞哪些蛋白并调控细胞因子释放、调控细胞凋亡等相关机理仍需深入研究。

PE、PPE影响巨噬细胞对结核分枝杆菌的杀伤过程

结核分枝杆菌PE、PPE家族蛋白有168个，由于结核分枝杆菌生长缓慢、基因敲除实验步骤繁琐等原因，严重阻碍了PE、PPE家族蛋白的研究。

参考文献

1. ESX secretion systems: mycobacterial evolution to counter host immunity. Matthias I. Gröschel et al., Nature Reviews Microbiology, 2016, 14: 677–691.

2. Phylogeny to function: PE/PPE protein evolution and impact on Mycobacterium tuberculosis pathogenicity. S. Fishbein et al., Molecular Microbiology, 2015, 96(5): 901–916.

3. Mycobacterial PE/PPE Proteins at the Host-Pathogen Interface. Samantha L. Sampson, Clinical and Developmental Immunology, 2011, Article ID 497203, 11 pages.

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