血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)又称血管通透因子(Vascular permeability factor,VPF)或血管调理素(vasculotropin)。

1983年Senger将肿瘤植入豚鼠的腹膜腔中,观察腹水增加的情况,提取纯化腹水和肿瘤组织发现了一种分子量为34-42千道尔顿的蛋白质,发现它可以诱导血清蛋白由血管渗漏而不引起血管内皮细胞的损伤,称为血管通透性因子VPF,之后被认为是一种特异性作用于血管内皮细胞的多功能细胞因子,在体内有诱导血管生长、血管形成、内皮细胞增殖迁移,增加血管通透性的作用,故又被称为VEGF。

VEGF家族包括7个成员,VEGF-A、B、C、D、E、F和PLGF(Plaeeta Growth Factor,胎盘生长因子)。人体可表达VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及PLGF,VEGF-E由羊痘疮病毒产生,VEGF-F从蛇毒中分离。

 

VEGF家族成员遗传学信息

VEGF-A

VEGF-A发现最早,在组织和细胞中含量最丰富,在血管发生、血管生成、原始内皮细胞分化过程中起到关键性作用,故通常叫做VEGF,文献中常见的VEGF一般指的就是VEGF-A。

人的VEGF基因位于6号染色体短臂1区2带(6p2l),基因全长28 Kb,编码基因长14 Kb,由8个外显子及7个内含子构成。编码产物为同源二聚体糖蛋白,等电点为8.5,有很强的耐热和耐酸能力。

VEGF转录后,由于mRNA剪接方式的不同, 可以形成VEGF -121、VEGF -145、VEGF- 148、VEGF -165、VEGF -183、VEGF -189和VEGF- 206 等16种左右的VEGF变异体。VEGF功能上的差异主要取决于与肝素的不同结合力,VEGF-121 缺乏VEGF基因外显子6和7编码的氨基酸,不会结合在肝磷脂或者细胞外基质上,除VEGF -121外,所有VEGF均可与肝素结合。

VEGF-121与VEGF -165为可溶性分泌蛋白,是主要效应分子,均以旁分泌形式介导特异性内皮细胞有丝分裂和增加血管通透性。体内VEGF -165表达最丰富,VEGF -121血管生长中起主导作用。各种VEGF亚型中VEGF165便于肌注和静脉注射,一方面是因为具有可溶性,另一方面它可与蛋白多糖结合,作用时间较长,且诱导血管内皮细胞增殖的活性最强。

 

Fig1. VEGFA家族同源性分析

VEGF-B

VEGF-B基因位于11q13,长约4Kb,有7个外显子。VEGF-B基因转录后,mRNA编辑方式可分为两种,最终生成VEGFB-167(21KD)、VEGFB-186(32KD),二者与VEGFA-165类似,都是以二硫键连接的二聚体。VEGFB-186比VEGFB-167多出了一段在外显子6中插入的、由101碱基对核酸序列编码的多肽。两个异构体在N端有相同的115个氨基酸,但C端不同,VEGFB-167的C端为碱性并富含半胱氨酸,可与肝素结合;而VEGFB-186的C端富含丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸,不与肝素结合。因此VEGFB-167是细胞相关的分泌型蛋白;而VEGFB-186由于没有高度碱性的基团,可以从细胞自由分泌,并且不与细胞表面或细胞周围的硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合。

 

VEGF-C

VEGFC基因定位于4q34,可编码一个由419个氨基酸组成的前体蛋白质。这一前体蛋白质依次有4个区域:N端信号多肽、N端前多肽、VEGF同源区和C端前多肽。VEGFC的VEGF同源区与VEGFA-165有30%同源。VEGFC在许多正常组织都有表达, 包括心肌、骨骼肌、肺、肾脏。VEGFC是第一个被发现的淋巴管生成因子,它可以诱导淋巴内皮细胞增殖、迁移,并形成淋巴窦,可能与肿瘤的淋巴转移有关。

 

VEGF-D

VEGFD基因位于Xp22.1,全长50 Kb,由6个内含子和7个外显子组成。VEGFD蛋白含有354个氨基酸,与VEGFC有48%同源,在VEGF家族中与VEGFC同源性最高。VEGFD与VEGFC功能相似,可能协同参与血管、淋巴管生成。

 

PLGF

PLGF:基因定位于染色体2p16-21,有PLGF-1和PLGF-2异构体,目前研究较少,可能在动脉、侧动脉生成中发挥功能,可能用于闭塞性动脉粥样硬化治疗等研究。

 

VEGF受体

VEGF有三种跨膜受体VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(在人体中称为KDR,小鼠中称为Flk-1)、VEGFR-3(Flk-4)。所有受体在细胞外拥有7个类似免疫球蛋白的区域(Immunoglobulin-like domains)以及在细胞内一个酪氨酸激酶区域,故认为是属于酪氨酸激酶受体家族亚科。

VEGFR-1主要在造血干细胞、单核细胞、巨噬细胞中表达,VEGFR-2主要在血管内皮细胞表达,肿瘤细胞也表达这两种受体。VEGFR-3主要在淋巴内皮细胞表达。

VEGF亚型对于三种受体有不同的亲和力,VEGFA主要结合VEGFR-1、VEGFR-2、NRP1/NRP2,VEGFB和PLGF只结合在VEGFR-1上,VEGFC和VEGFD可结合在VEGFR-2、VEGFR-3上。

 

Fig2. VEGF家族及其受体

 

VEGF表达调控

VEGF基因的表达受缺氧、多种细胞因子、类固醇激素、癌基因、抑癌基因产物及一些小分子物质等因素的调控。蛋白激酶C、雌激素腺苷酸环化酶激活剂、双氧水、紫外线也可诱导产生VEGF。

 

细胞因子

肿瘤坏死因子-α 、转化生长因子-β、血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、白细胞介素-1、表皮生长因子、前列腺素E等,均能使VEGF及其受体表达上调,提高其生物学活性。实验证实,bFGF和VEGF联合使用,会明显提高血管再生的速度及生成血管的直径,同时大大提高了缺血肢体的供血。TNF-α能使体外培养的内皮细胞发生迁移和管状生长,但较低的剂量有明显的促进血管生成的作用,而高剂量时则表现为抑制作用。把神经胶质瘤细胞和TNFα一起培养后发现,VEGF和VEGF基因启动子SP-1区的RNA表达增高,其增高幅度为单独孵化神经胶质瘤的5倍.证明TNF-α的血管生成作用还和激活VEGF基因启动子SP-1区有关。

 

缺氧

缺氧条件下机体组织VEGF表达上调,VEGF合成增多,其作用机制可能为:

① 缺氧诱导因子(HIF-1)诱导启动VEGF的转录,HIF-1受氧气和生长因子的调节,可以激活正常的缺氧感受基因,HIF-1可以在数分钟内使VEGF增加30倍,从而调控VEGF表达 ;

② 在缺氧环境下培养细胞,结果发现细胞内VEGF的表达及mRNA水平明显增高,提示缺氧可导致VEGF的表达及释放,并且是促血管生成的因素之一;

③ 缺氧使得一种核内核糖蛋白与VEGF mRNA非翻译区的富含Au元件形成RNA-蛋白复合物,可显著延长VEGF mRNA在体内的半衰期,从而间接提高VEGF的生理活性。

 

血小板

血小板在VEGF的产生及调节中起重要作用。将人血小板和凝血酶在体外孵化,发现有大量VEGF产生。活化的血小板能释放VEGF,这对创伤愈合及其他病理条件下的血管形成具有重要意义。研究认为,血小板和损伤的血管壁接触可激发凝血机制,导致VEGF释放。另外,Salgado等在对恶性肿瘤的血液标本检测时发现。VEGF浓度是正常的3.2倍。这一结果支持血小板具备储存有生物活性的VEGF的作用。

一些原癌基因和抑癌基因的表达产物, 以及类固醇激素、交感神经也可以调控VEGF的表达。如促甲状腺激素可通过旁分泌机制促进甲状腺细胞合成、分泌VEGF;野生型p53基因通过与转录因子SP-1结合。可下调内源性VEGF mRNA,并抑制VEGF启动子活性,而重组p53基因无此作用。

 

VEGF功能

1、促进血管生成作用

VEGF最主要的生物学作用是可以促进动脉、静脉以及淋巴管来源的内皮细胞的生长。自身内源性的VEGF是机体组织损伤恢复重要的血管生长因子,Wagatsuma通过动物实验证实,肌肉损伤后早期VEGF及其受体的mRNA表达明显增高与损伤早期的血管化程度密切相关,从而也间接说明了VEGF的重要的血管化作用。

治疗性血管生长素是治疗缺血性血管疾病的一个新概念,它包括诱导血管发生、小动脉生成及淋巴管生成 。在血管生长中,VEGF调节内皮细胞胞外基质溶解、内皮细胞迁移、增生和管腔形成。其过程主要包括以下步骤:

① 血浆的外渗,新生血管外基质的构筑;

② 新生血管芽雏形的形成;

③ 血管芽的发育和扩展;

④ 新生血管的成熟和改建。

VEGF通过增加血管通透性,使血管内纤维蛋白原等血浆蛋白外渗,纤维蛋白原与血管外渗纤维连接蛋白等多种成分凝结形成交叉的纤维蛋白凝胶体,为内皮细胞、成纤维细胞的迁移提供一个纤维网络,有利于血管生成。

VEGF在多种在体模型中的促血管生成作用已经被多个实验所证实。此外,还有许多的体外和在体实验表明,VEGF是血管内皮细胞的生存因子,Maharaj等认为低水平生理量的VEGF-A是维持血管稳定所必需的。

 

2、提高血管通透性

VEGF增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性,主要作用于毛细血管后静脉,在几分钟内即可增加血管对血浆蛋白的通透性,在已知的微血管通透性诱导物中作用最强,效应是组织胺的5万倍。

通过超微免疫组化定位后发现,VEGF结合在微血管内皮细胞的管腔外侧面和一种被称为囊-泡小体(VVO)的细胞器上。VVO横跨在内皮细胞管腔的内侧面至外侧面,是内皮细胞的胞质中一些囊、液泡组成的葡萄簇样结构。囊、液泡直接由三层单位膜相连,此外还有一个由隔膜组成的可开闭的小孔。当孔打开时,血液中的大分子物质从相互连接的囊泡液中通过,进入周围的组织间隙中。血管内皮细胞的基底膜面和VVO中有结合的VEGF,局部注射VEGF后可观察到VVO的功能增强 。

VEGF引起血管通透性增加,导致血浆蛋白广泛的外漏,其中包括凝血因子、纤维蛋白原、纤维黏连蛋白、血浆酶原等。这些蛋白直接或间接改变了细胞外基质成分,使其形成暂时性的新基质,允许并支持内皮细胞和成纤维细胞内向移动,迁移到成纤维细胞合成和分泌基质蛋白、蛋白聚糖,内皮细胞形成新的血管,共同构成新生肉芽组织,修复创伤。

 

3、其他作用

虽然血管内皮细胞是VEGF发挥作用的主要靶细胞,但是VEGF也可以作用于其他一些细胞并发挥促有丝分裂作用,例如:肺泡Ⅱ型细胞、淋巴细胞、视网膜色素上皮细胞、雪旺细胞等。此外,VEGF对骨髓来源的细胞也有一定的作用,它能提高单核细胞的趋化性,并通过诱导杆状核-巨噬细胞前体细胞的成熟使克隆形成。

 

VEGF相关疾病及治疗

1、 VEGF与癌症

VEGF及其受体在肿瘤组织中的高水平表达与多种肿瘤的预后不良有关, 这些肿瘤包括星形细胞瘤、肺癌、结肠癌、膀肤癌、头颈鳞癌、肝癌等。肿瘤血管是肿瘤生长和浸润、转移的形态学基础,不仅向肿瘤组织提供丰富的营养,也向肿瘤宿主输出大量肿瘤细胞,导致肿瘤的扩散和转移。肿瘤细胞的克隆性增生阶段及继之而来的血管形成促进肿瘤持续生长的阶段受到多种细胞因子的正负调节,如纤维母细胞生长因子( FGF) 、转化生长因子( TGF) 、血小板源性生长因子( PDGF) 和血管内皮生长因子( VEGF) 等,其中VEGF 被认为是促进血管形成的主要因素。抗血管形成是治疗癌症、肿瘤等疾病的研究方向。

VEGF抗体药物:

阿瓦斯汀(Bevacizumab,Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准,是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用,也就是说阿瓦斯汀可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。在体外血管生成模型上,VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸(无胸腺)鼠模型上,使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。Bevacizumab用于治疗结直肠癌,临床上总体耐受性好,但是有的病人出现胃肠穿孔、伤口愈合并发症、血栓并发症、高血压、出血、蛋白尿等副作用。阿瓦斯汀加紫杉醇和卡铂化疗用于治疗非鳞状、非小细胞癌III期临床效果明显。阿瓦斯汀还用于治疗肾细胞癌、乳腺癌等,还处于临床研究阶段,市场前景广阔。

 

 

VEGFR抑制剂:

舒尼替尼(Sunitinib,Sutent)是一类能够选择性地靶向针对多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物。它通过阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给和直接攻击肿瘤细胞这两种作用机制来对抗肿瘤,因此其临床优势是显而易见的。它可能代表了新一轮靶向疗法的问世。瑞格非尼片(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、阿西替尼(Axitinib)、苹果酸舒尼替尼(Sunitinib malate)都是VEGFR抑制剂,抑制VEGF与VEGFR的结合。

 

2、 VEGF与缺血性疾病

VEGF与心肌缺血损伤:

有研究者选取有心绞痛症状、冠状动脉造影证实,常规治疗无效的男性患者,将phVEGF165直接心肌内注射,结果全部患者的心绞痛症状都有缓解,心肌缺血得到改善。

组织在缺血、缺氧刺激下VEGF表达增加,促进血管增生,但内源性VEGF表达的增加不足以尽快建立侧支循环,给予外源性VEGF时,新生血管增加明显,改善侧支循环血流和内皮细胞功能。

利用结扎冠脉左前降支所致的急性心肌缺血动物模型研究发现,给予VEGF可使梗死心肌周围新生血管的数量明显增多。给予Terplex DNA介导转载VEGF质粒使心室舒张压、心室收缩区和舒张区面积明显增加,使动物梗死心肌周围血管密度增加50% ,缩小梗死面积,提示VEGF参与了侧支循环。VEGF与PDGF-AB、Ang-2(PVA)协同作用可使高龄衰老的动物心功能得到瞬时保护,使心肌梗死时心肌丧失下降50%。Bcl-2是公认的凋亡抑制基因,其可抑制多种因素如氧自由基和p53诱导的细胞凋亡。有研究发现Bcl-2过度表达可以减少缺血/再灌注心肌细胞凋亡,心肌注射VEGF165在减少心肌细胞凋亡的同时,还抑制p53、Fas、Bax蛋白的表达和增加Bcl-2表达,减少心肌梗死过程中心肌细胞凋亡的数量。

 

VEGF与下肢缺血性疾病:

有研究将VEGF165加入聚丙交酯和聚乙交酯(比例85:15)制成的可降解复合材料中,置入后下肢缺血小鼠体内持续缓慢释放,结果治疗组缓释的VEGF显示了较为明显的血管生成作用。

研究者将VEGF基因治疗肢体缺血用于临床试验,该试验小组用hVEGF165质粒DNA涂于球囊导管表面,经股动脉将输送到一位慢性下肢动脉缺血患者股动脉远端,扩张球囊转染病变区血管壁细胞,12周后患肢血流灌注增加,患者缺血症状改善。

 

VEGF与视网膜缺血性病变:

VEGF是眼部新生血管形成最重要的生长因子,各种与血管生成相关的因素均是通过直接或间接诱导VEGF及其受体的表达来促进血管生成。早产儿雌激素水平突然下降,视网膜血管正常发育过程受到影响,在吸人过多氧或其他因素造成机体相对缺氧后,易致视网膜血管异常增生。

马晓华等发现生理浓度的雌二醇对VEGF mRNA具有双重调控作用:正常氧条件下促进BRECs VEGF表达;低氧条件下通过HIF一1仅降低VEGF表达,并呈剂量、时间依赖性。这为采用雌激素预防早产儿视网膜病变的发生提供了理论依据。通过光凝视网膜静脉的方式制成视网膜中央静脉阻塞(CRVO)模型,所产生的视网膜缺血情况与临床类似,其变化主要是局部缺氧。研究发现光凝后,房水中VEGF水平升高,虽时间延长可见虹膜新生血管,其间房水VEGF达高峰,此时新生血管也最严重,房水VEGF水平下降后,新生血管也消退。目前其VEGF下降的机制尚不清楚,可能与侧枝循环的形成有关。房水VEGF水平和虹膜新生血管严重程度之间是同步呈比例地变化。VEGF超过一定浓度或缺血达到一定程度时方可产生新生血管。

 

3、 VEGF与老年黄斑病变

老年黄斑变性(AMD)以视网膜中央部位的变性为特征,造成严重及不可逆的视力损伤。

有两种形式的AMD,一种是新生血管型,也被称为湿性AMD,特点是脉络膜新生血管形成,血管通透性大造成血液的渗漏,引起视网膜色素上皮的剥离以及纤维瘢痕。另一种是无新生血管形成的干性AMD。尽管湿性AMD只占AMD病人总数的10%,但却是严重视力丧失的主要人群。

目前尚无湿性AMD的有效治疗方法。当新生血管形成部位很确定而且不牵涉到视网膜中央凹时,使用激光光凝固法比较合适。光动力治疗使用了一种通过静脉给药的光敏感药物Visudyne,红色的冷激光可以将药物激活,产生活性氧,堵塞新生血管。光动力疗法被批准用于视网膜中央凹下有新生血管的病例。

此外,近几年还有几种新的治疗药物处于临床试验(http://www.chemdrug.com/sell/24/)阶段,以血管内皮生长因子(VEGF)作为靶点的药物是其中一大类。

 

RNA药物:

Pegaptanib(培加替尼钠)可以抑制VEGF的活性。Pegaptanib是一种称为RNA aptamers的化合物。RNA aptamers是寡聚核苷酸序列,可以和特异的蛋白(如VEGF)结合,抑制蛋白的活性。其筛选过程如下:首先DNA寡聚核苷酸文库被转录成RNAs,然后RNAs和VEGF进行孵育并进行过滤,那些不与蛋白结合的序列被滤掉,而和蛋白结合的序列被筛选出来。这些RNA序列再通过PCR进行扩增。Pegaptanib是28个核苷酸组成的“aptamer”,三维结构使其能与细胞外的VEGF 结合,抑制VEGF与相应的受体结合。Pegaptanib的核糖骨架经过了修饰,可以对抗内源性核酸内切酶和外切酶的降解。两个20-kDa 的聚乙二醇结合到核苷酸序列上使药物的半衰期延长。

 

 

蛋白药物:

康柏西普眼用注射液(Conbercept Ophthalmic Injection)是治疗用生物制品Ⅰ类新药,系一种VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白,该药物通过结合血管内皮生长因子VEGF,竞争性抑制VEGF与受体结合并阻止VEGF家族受体的激活,从而抑制内皮细胞增殖和血管新生,达到治疗湿性年龄相关性黄斑变性的目的。康柏西普眼用注射液是我国首个自主研发的治疗该病的药物,对解决我国临床用药的可及性有积极意义。

 

 

EYLEA(aflibercept) 是一种重组融合蛋白人VEGF受体1和2细胞外结构区部分融合至人IgG1的Fc部分组成制剂为等渗溶液。

血管内皮生长因子-A(VEGF-A)和胎盘生长因子(PlGF)是血管生成因子VEGF家族的成员。VEGF与VEGFR-1和VEGFR-2结合,PlGF只与VEGFR-1结合,促进新生血管形成和血管通透性。Aflibercept作用如同可溶性诱饵受体与VEGF-A和PlGF结合,竞争性抑制 VEGF-A、PlGF与VEGF受体结合。Aflibercept可治疗AMD,但是会有眼内炎、视网膜脱落、眼内压增加、血栓栓塞事件等副作用。

 

4、VEGF在创伤愈合中的表达

创伤愈合的关键就是血管生成,已经证实VEGF是最强的促血管内皮细胞有丝分裂原。VEGF作为血管生成的一个重要的调节因素,在创伤愈合研究中占据着特殊的地位。

VEGF在正常组织的表达一般较微弱,但在创伤愈合中会有较强的表达。

对兔耳缺血模型的研究发现,缺血皮肤及缺血创面VEGF mRNA表达均上调,且从损伤后第1天起直至第10天。对大鼠创伤皮肤内VEGF表达的免疫组化研究表明,创伤组于伤后12 h VEGF表达开始增强,以24~48 h表达最强。24~48 h VEGF除在上皮细胞表达外,在巨噬细胞及新生毛细血管内皮细胞内呈强阳性表达。48 h后血管内皮细胞表达渐弱。

对急性放射性溃疡的研究证实辐射损伤的皮肤组织细胞合成分泌VEGF的功能,在溃疡形成前被电离辐射轻度激活,但在溃疡形成后,在辐射和创面的双重刺激下,明显低于单纯创面,不能形成峰值,是溃疡形成、发展及难以愈合的原因之一。

应当指出,仅考虑VEGF的促血管生成作用还不足以完全解释缺血创面应用外源性VEGF后肉芽组织的快速生长,因为bFGF也有较明显的促血管生成作用,但在缺血创面的应用中无明显效果。VEGF还能增加微血管通透性,促进血浆蛋白渗出及细胞迁移至损伤区域,而bFGF则无此特性。另外,VEGF与内皮细胞结合后会释放许多具有生物学活性的生长因子及细胞因子, 而bFGF不能。在缺血创面愈合中,VEGF165作用较VEGF121更为突出。VEGF表达的调节机制尚不十分清楚,但一些血清来源和旁分泌的生长因子与细胞因子, 包括PDGF、EGF、TNF、TGF等都能使培养细胞VEGF表达上调3~20倍,而创伤修复各阶段均有上述因子的表达。其中,bFGF具有直接调节作用,并且与VEGF协同作用明显阳。创伤早期阶段的局部组织缺氧,对调节创面VEGF的表达具有重要作用。

 

总结

综上所述,VEGF主要通过与VEGFR结合,发挥促进血管生成、提高血管通透性的功能,参与组织创伤修复、癌症发生、视网膜黄斑病变等过程,可用于治疗缺血性疾病;VEGF或VEGFR抑制剂可以阻止VEGF与VEGFR的正常结合,治疗癌症、视网膜黄斑病变等疾病。VEGF抗体、VEGFR-Fc等生物制品市场上已有多种相关生物制品药物,老药新用的许多研究处于临床研究阶段,总体上市场容量巨大。

 

参考文献

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*文中提及的所有药品仅供参考,请谨遵医嘱用药。

 

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